1937年，抗日战争全面爆发，刘少奇执行以毛泽东为首的中共中央提出的“深入敌后，发动群众，开展游击战争”的方针，奔赴敌后开创华北敌后抗日根据地。1941年皖南事变后，刘少奇出任新四军政委兼中共中央华中局书记，参与重建新四军，扩建了华中抗日根据地。在保家卫国的奋斗中，他无论走到哪里，都积极地宣扬党中央的政策。

姚力文（刘少奇秘书）：武汉军区的一个中将副司令以前是安源工人，知道李立三（原名）叫李隆郅（就在组织安源工人罢工期间，李立三改名），但他一直不知道毛主席，还是刘少奇1938年去华中的时候，他听了（刘少奇的讲话）才知道毛泽东的。他还说，刘少奇给他们作了个系统的报告，分析抗日战争怎样怎样，他才有了（抗战的）信心，表示“就得跟党走”。

战争的考验让刘少奇逐渐成了党内的重要领导人之一。1941年9月，中共中央政治局扩大会议在延安召开，毛泽东亲笔电邀刘少奇回延安。刘少奇回来了，但这条路他走了9个多月，穿越了103道封锁线，危机重重，一路颠簸。在路上，他收到了十余封发自毛泽东的电报，要他一路上“安全第一”。

1942年12月31日，刘少奇到达延安。抵达的次日正是元旦，毛泽东亲自主持了庆祝新年并欢迎刘少奇回家的盛大晚会，两人之间深厚的革命友谊和刘少奇在党内的重要地位，皆由此可见。3个月后，刘少奇在中共中央政治局的一次会议上成为新改选的中央书记处的一员。他和毛泽东、任弼时一起，担负起了领导共产党的重任。

黄峥（中央文献研究室研究员）：应该说从1943年3月份开始，刘少奇就正式进入了中国共产党的领导核心，实际上他已经成为党内的二把手。

在1945年中共七大选举的领导集体中，刘少奇名列中央五大书记第三位。七大结束后不久，毛泽东、周恩来赶赴重庆参加谈判，临走前毛泽东为中央起草报告，正式宣布，在他离开延安期间，刘少奇代理主席职务。

黄峥：从这个时候开始，在党内就形成了一个惯例，凡是毛泽东外出的时候，都由刘少奇代理毛泽东的职务，或者主持中国共产党的日常工作。研究发现，刘少奇有文字规定的代理毛泽东中共中央主席职务的有三次。

成为党内二把手的刘少奇对于党的路线和方针已有了更深的认识。面对当时的形势，他越来越觉得，该是时候系统、全面地整理出中国共产党一路走来所总结出的斗争经验和思想方法了。他为这套方法起了个通俗易懂的名字——“毛泽东思想”。